A Medicalonline mai cikke szuperül összefoglalja a cukorbetegségben használt legújabb szereket és fejlesztési irányokat, csak épp tele van orvosi szakszóval. Ezért átemeltem a cikket és "kigyomláltam" a szakszavakat, itt-ott kiegészítettem - remélem a szerzők nem haragszanak meg érte. Gyomor-bél gyógyszerek, modern inzulinok és sokminden más!

Jelen cikkünkben az új, már forgalomban lévő, illetve klinikai kipróbálás alatt álló szereket ismertetjük.

A gyomor-bél rendszeren keresztül ható gyógyszerek

Ütemesen nő azon gyógyszerek száma, melyek a gyomor-bél rendszeren keresztül érik el vércukorcsökkentő hatásukat, direkt vagy indirekt módon. Itt főleg a 2-es típusú cukorbetegségre kell gondolni, de elképzelhető, hogy a jövőben az inzulinkezelés kiegészítéseként, azt segítő kezelésként használni fogjuk némelyiket. 

Ide tartoznak:

• az alfa-glukozidáz-gátlók, melyek a vékonybélben lassítják az összetett szénhidrátok egyszerű cukrokra való lebontását, így lassabb, enyhébb a vércukoremelő hatás. Főleg az étkezések utáni vércukorszint-emelkedést tompítják.
• a pramlintide, ami lassítja a gyomorürülés sebességét, így a vércukoremelkedést tompítja.
• az epesavkötő gyanta colesevelam koleszterinszint-csökkentő hatása mellett feltehetően egyéb, a bélhámban termelődő peptidhormonok (pl. glukagonszerű peptid, GLP) elválasztásának serkentésével mérsékli az étkezés utáni vércukor-emelkedést.
  
  

Az elmúlt évek nagy felfedezése, hogy a gyomorban és a bélhámban egy sor olyan hormon termelődik, melyek jelentős vércukor-szabályozó hatással bírnak. A hormonok olyan anyagok, melyek nagyon kis mennyiségben képesek komoly hatást kifejteni, és általában a termelődésük helyétől a véráramban szállítódnak a tényleges aktivitásuk helyéig. Például az inzulin a hasnyálmirigy béta sejtjeiben termelődő hormon, ami a vérárammal szállítódik a test minden pontjára, ahol aztán ellátja az élethez elengedhetetlen feladatait.

A gyomorban és a bélhámban termelődő hormonokat inkretineknek hívjuk. Két legfontosabb képviselőjük a GLP-1 és a GIP (glükagon-szerű peptid-1 és glukózdependens inzulinotrop peptid). Gátolják a glukagonelválasztást, tehát az egyik legfontosabb vércukormelő hormon szintjét (a glukagont lsd. a hipokitben); fokozzák az inzulinszintet; és lassítják a gyomor ürülését, egyúttal csökkentik az étvágyat.

Mivel az inkretinek komoly feladatot látnak el a vércukorszint szabályozásában, ezért sok fejlesztés célozza az inkretinek funkcióját, működését - ezeket úgy nevezzük, inkretintengelyre ható szerek. Ezek a szerek utánozzák, illetve fokozzák az inkretinek működését.

Az inkretienekkel az a fő baj, hogy a szervezet gyorsan inaktivizálja őket. Ezért a gyógyszerfejlesztések során kifejlesztettek olyan változatokat, melyek nem tudnak inaktiválódni (ezek a GLP-1 analógok); valamint olyan szereket, melyek az inkretinek inaktiválását okozó anyagokat blokkolják (ezek a DPP-4 gátlók). Napjainkban mindkét csoportból számos készítmény áll rendelkezésre, és a fejlesztések tovább folytatódnak a vércukorcsökkentő hatás növelésére, az adagolás kényelmesebbé tételére, valamint az ismert mellékhatások (hányinger, hányás) enyhítésére.

A szénhidrát-anyagcserére gyakorolt jótékony hatásuk mellett az inkretintengelyen ható szerek vérkeringésre gyakorolt előnyeit is feltételezték. A biztonságossági vizsgálatok azonban mind ez idáig nem igazolták ilyen előnyeiket. Jelenleg is eldöntetlen, hogy valóban létezik-e kapcsolat a GLP-1 alapú kezelés és a hasnyálmirigy-gyulladás, illetve -rák kialakulása között. Nincs olyan bizonyíték azonban, amely a hasnyálmirigybetegségek és az inkretinszerek összefüggését támasztaná alá, és a gyógyszerügyi hatóságok ennek megfelelően nem is változtattak a gyógyszerek előiratán.

A sodium-glukóz-co-transporter 2 (SGLT-2) gátlásán keresztül ható gyógyszerek

A vesék a cukoranyagcsere szempontjából igen fontos szervek. A cukor kiválasztása-visszaszívása (kipisilése vagy megtartása) mellett a cukorképzésben is szerepük van (glükoneogenezis). A vese valójában úgy működik, hogy a cukrot először kiválasztja, kiszűri a véráramból, majd egy következő lépésben aktívan visszaszívja. Ha nem tudja visszaszívni, mert olyan magas a vércukor, akkor jelenik meg a cukor a vizeletben.

Egészségesekben a kiszűrt és a visszaszívott cukor mennyisége közel megegyező, így a vizelettel csak minimális mennyiségű cukor távozik. Ha viszont gátoljuk a vese visszaszívó funkcióját, a cukor a vizelettel együtt ürül, a vércukorszint csökken.

A visszaszívódásért felelős SGLT-2 felfedezése újabb gyógyszerek kifejlesztését segítette elő. Két hatóanyag (dapagliflozin, canagliflozin) már elérhető világszerte, és újabb készítményekkel is folynak a vizsgálatok. Ezek a szerek hatékonyan csökkentik a vércukrot (mert kipisiljük), a testsúlyt és a vérnyomást, ugyanakkor a vizeletben megjelenő cukor ötszörösre növeli a nemi szervek gombafertőzéseinek, közel másfélszeresre az alsó húgyúti fertőzések kockázatát. Az érrendszerrel kapcsolatos biztonságossági vizsgálatok folyamatban vannak.

Központi idegrendszeri hatású gyógyszerek

Központi idegrendszer az agy és a gerincvelő. Bár a központi idegrendszer szabályozó szerepe jól ismert mind az étvágy, mind a vércukor szabályozásában, a központi idegrendszerben ható szerek fejlesztése hosszú ideig sikertelen maradt.

A bromocriptin nevű szer a nappal-éjjel belső ritmusunk helyreállítása révén javítja a vércukorszintet (az „óragének” működésének helyreállítása révén). A központi idegrendszeri hatású szerek másik fontos támadáspontja az étvágyközpont.

Modern inzulinok

Az utóbbi néhány évtized forradalmasította az inzulinkezelést. Az állati eredetű szerek helyét átvették a humán inzulinok, ezzel párhuzamosan nagyban csökkent az allergiás reakciók előfordulása. A humán inzulinok bőr alá adva azonban nem tudják a fiziológiás inzulinválaszt teljes mértékben utánozni. Az étkezéshez adott reguláris humán inzulinok hatásmaximuma nem elég magas, hatástartama pedig a kívánatosnál hosszabb, ami korlátozza az étkezések mennyiségét, illetve „közti étkezések” bevezetését teszi szükségessé (vagyis pl. nem tudunk inzulinnal utánamenni egy jó adag cukros somlói galuskának). 1-es típusú cukorbetegségben problémás lehet a humán bázisinzulin alkalmazása, éjszakai hipoglikémiát eredményezhet, ráadásul hatáshossza alapján napi többszöri adagolásra lehet szükség.

Az utóbbi évek fejlesztései részben gyors hatáskezdetű és rövid hatástartamú étkezési, illetve egyenletes hatású, hosszú hatástartamú bázisinzulinok kialakítására irányultak. A gyorsan ható és gyorsan lecsengő étkezési inzulinokkal igazán ütősen tudnánk kompenzálni az étkezéseket, a bázisinzulinok hatástartamának növelésével pedig kiváltható a napi többszöri adagolás, a csúcshatás megszüntetésével pedig az alkalmazás rugalmassá válik.

A legújabb bázisanalóg a degludec inzulin. A bőr alá fecskendezve sokegységes struktúrát vesz fel, ami lehetővé teszi a folyamatos, egyenletes inzulinfelszívódást. Klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy alkalmazásával a glargin inzulinhoz hasonló anyagcserekontroll érhető el a hipoglikémia kockázatának csökkenése mellett. Bár alkalmazása az Európai Unióban már megengedett, az Egyesült Államokban további érrendszeri biztonságossági vizsgálatok lefolytatását kérte az FDA.

Extrém inzulinigényű betegeknél a beadott térfogat csökkenthető koncentráltabb készítmények (300 NE/ml, 500 NE/ml) adagolásával.

Az inzulin hatástartama fokozható, ha az inzulinmolekulát polietilén-glikolhoz (PEG) kapcsolják. A „pegilálás” egyaránt lassítja az inzulin felszívódását és lecsengését. További fejlesztési irány az inzulinadagolás alternatív útjainak kidolgozása. Az inhalációs, azaz belélegzős inzulin kutatását a tüdődaganat kockázatának esetleges növekedése, illetve a gyógyszeradagoló eszköz kényelmetlensége miatt nagyrészt leállították.

Nagy kihívást jelent a szájon át szedhető (tablettás) inzulinok kialakítása, aminek előfeltétele a gyomorban történő lebomlás megakadályozása mellett a megbízható, reprodukálható felszívódás, és ezáltal vércukorcsökkentő hatás biztosítása. Teljesen új fejlesztési irány az „intelligens inzulin”, ami csak magas vércukorértékek esetén aktív, alacsony vércukrok fennállásakor hatása megszűnik.

Preklinikai stádiumban lévő fejlesztések

Szinte minden hónapban olvashatunk olyan alapkutatási eredményt, amely a vércukor-szabályozás újabb mechanizmusait ismerteti, és újabb potenciális gyógyszerfejlesztési lehetőségeket vet fel. Ilyen készítmények lehetnek a béta-sejtek inzulinelválasztását fokozó, számukat növelő anyagok; a vércukorszintet növelő glukagon hatását csökkentő molekulák; a máj cukorkibocsátását csökkentő szerek; az újabb inzulinérzékenyítők, illetve a 2-es típusú cukorbetegségben megfigyelt gyulladás csökkentésére ható készítmények.

Az eredeti, teljes cikk ITT található. Az irodalomjegyzék elérhető a szerzőknél: dr. Domján Beatrix, dr. Ferencz Viktória, dr. Tabák Gy. Ádám ,Semmelweis Egyetem ÁOK, I. Sz. Belgyógyászati Klinika